Offre de thèse Biologie-imagerie

Evaluation d’un outil nanothéranostique dendronisé anti-EGFR dans les modèles précliniques du cancer du sein

Parmi les différentes approches thérapeutiques (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie) mises à la disposition de l’oncologue, la radiothérapie externe constitue un traitement important puisqu’elle est prescrite pour environ 60% des patients atteints de cancer au cours leur parcours de soin. Cette thérapie loco-régionale, reposant sur l’utilisation de rayons à haute énergie pour détruire ou endommager les cellules cancéreuses, peut cependant atteindre les tissus sains avoisinants induisant des effets secondaires, même si les techniques sont de plus en plus précises (radiothérapie guidée par imagerie, conformationnelle 3D, stéréotaxique ou encore la radiochirurgie

Le traitement par rayons ionisants peut également avoir lieu par radioimmunothérapie (RIT). Cette méthode thérapeutique utilise un anticorps monoclonal (AcM) porteur d’un radionucléide (émetteur b- : lutécium-177, yttrium-90 ; émetteur a : plomb-212, actinium-225) qui est administré par voie systémique au patient. Cet AcM, présentant une forte affinité pour un récepteur membranaire exprimé ou surexprimé dans la pathologie cancéreuse concernée, va permettre d’adresser spécifiquement la source radioactive au contact de la tumeur permettant d’induire des cassures simples et/ou doubles brins de l’ADN. Contrairement à la radiothérapie externe, la RIT présente l’avantage de pouvoir atteindre les petites tumeurs (inaccessibles pour un chirurgien ou des rayons externes) ainsi que les (micro)métastases. A l’heure actuelle, seul le Zevalin® dispose d’une autorisation de mise sur le marché dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens malgré des résultats prometteurs de l’approche RIT dans plusieurs cancers. En effet, la RIT est souvent limitée par la longue clairance sanguine de l’AcM radiomarqué, due à son haut poids moléculaire pouvant induire des toxicités hématologiques, rénales et de la moelle épinière. Pour remédier à ces effets secondaires, la radioimmunothérapie préciblée (PRIT) constitue une alternative à la RIT conventionnelle, en dissociant la source radioactive de l’AcM. Ce traitement s’effectue en deux temps : (i) l’administration de l’AcM préalablement fonctionnalisé avec une petite entité moléculaire ; (ii) après 24 à 48h (temps moyen de clairance d’un AcM), une seconde entité moléculaire porteuse de la source radioactive est également administrée. Du fait de sa très haute affinité et spécificité vis-à-vis de celle portée par l’AcM, elle se concentre très rapidement dans le tissu tumoral, tandis que son faible poids moléculaire permet sa rapide clairance sanguine via la voie rénale.

Ce projet de thèse a pour objectif de démontrer la preuve de concept préclinique d’un nouveau radioligand théranostique dendronisé, développé par l’unité pour une application en PRIT dans le cancer du sein. Ce dendron est une macromolécule asymétrique possédant d’un côté une molécule ou une fonction chimique d’intérêt, et de l’autre côté des embranchements permettant de multiplier le nombre de bras fonctionnalisables pouvant porter des agents d’imagerie, des agents de ciblage ou des agents de biocomptabilité. Compte tenu de l’expertise de l’UMR 1240 Inserm/UCA en développement et validation de radiopharmaceutiques, nous souhaitons évaluer à court-terme ce radioligand théranostique dendronisé développé par les chimistes de l’unité permettant de créer plusieurs sites de reconnaissances à la fois sur l’AcM et sur la sonde radiomarquée, maximisant de ce fait le ciblage tumoral. Pour mener à bien ce projet, l’étudiant(e) aura en charge la caractérisation sur des modèles pertinents de cancer du sein, in vitro et in vivo, (i) de l’interaction ligand-cibles ; (ii) de l’étude de l’efficacité biologique, tant en terme de diagnostic qu’en terme de thérapie, et (iii) de la mécanistique antitumorale. Il(elle) s’appuiera sur les expertises de l’UMR 1240 dans le cancer du sein concernant les caractérisations de biomarqueurs, l’imagerie préclinique in vivo et ex vivo, les approches pharmacologiques et théranostiques. Ce projet est soutenu par le programme Emergence du CAP 20-25 de l’Université Clermont-Auvergne et oncosarter du CLARA pour l’année 2019-2020.

Rondon et al.  Theranostics. 2019;9(22):670618.

Rondon A et al. Scientific reports. 2017;7(1):14918.


Directrice de thèse : Dr Elisabeth MIOT-NOIRAULT
Co-directeur de thèse: Dr Emmanuel Moreau
Contact: elisabeth.noirault@uca.fr et emmanuel.moreau@uca.fr (lettre de motivation + CV + notes de M1 + notes de M2 + classement M2)