Offre de thèse Immunothérapie-radiothérapie interne vectorisée

Radiothérapie interne vectorisée et inhibiteurs de checkpoints immunitaires pour la prise en charge du mélanome métastatique

Le traitement du mélanome métastatique a bénéficié de grandes avancées grâce aux thérapies ciblant la protéine BRAF mutée ou plus récemment l’immunothérapie. Néanmoins, certaines tumeurs ne répondent pas à ces approches et d’autres peuvent également devenir résistantes, imposant le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes.

L’UMR 1240 INSERM IMoST a démontré la preuve de concept d’une approche théranostique par radiothérapie interne vectorisée (RIV) du mélanome pigmenté métastatique par le transfert clinique de la molécule [131 I]ICF01012 ciblant la mélanine exprimée par les cellules tumorales (MELRIV : NCT03784625 depuis juillet 2019). Les approches de radiothérapie, et notamment la radiothérapie externe sont reconnues pour stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale par notamment, une mort immunogénique, une infiltration de lymphocytes et un effet abscopal. Il semble que la radiothérapie interne vectorisée puisse déclencher ces types de réponses, mais il y a peu de données dans la littérature actuelle. Si tel était le cas, la combinaison (RIV-immunothérapie) pourrait présenter un intérêt majeur pour la prise en charge du mélanome.

Dans ce contexte, l’objectif de la thèse sera d’évaluer, dans le mélanome les conséquences de la RIV, sur la réponse immune tumorale.

Le sujet comportera ainsi deux approches :

- une approche préclinique exploitant des modèles expérimentaux de mélanome primitif et de colonies pulmonaires, ayant pour objectif d’étudier les marqueurs de morts immunogéniques (calreticuline, annexine A1, Hmgb1) et de réponse immunitaire spécifique (Lymphocytes T) en réponse à la RIV et à une combinaison RIV-Inhibiteurs des checkpoints immunitaires

- une recherche de l’expression de ces mêmes marqueurs au niveau des prélèvements tumoraux et sanguins de patients inclus dans l’étude MELRIV. L’étude des marqueurs tissulaires sera réalisée en exploitant une technique multiplex de pointe, qui permet d’évaluer simultanément et d’étudier la distribution spatiale de plus de 50 marqueurs par biopsie. Cette approche autorise l’évaluation de plusieurs marqueurs sur une même cellule et donc l’analyse de l’état fonctionnel des cellules immunitaires.

La confrontation de la recherche préclinique et de l’étude clinique devrait permettre de fournir les bases scientifiques de l’approche combinant immunothérapie et RIV pour une prise en charge personnalisée du mélanome métastatique.

 

Jouberton et al., Med Physics 2018, 45 (11) : 5251-5262

Cachin et al., J Nucl Med 2014, 55 (1) : 15-55

Directeur de thèse: Pr Michel D'Incan
Co-directeur de thèse: Dr Jacques Rouanet
Contact: jacques.rouanet@inserm.fr (envoyer lettre de motivation + CV + notes de M1 et M2 + classement M2)